مهرداد پس از نشستن بر تخت شاهی نخست بابل را از تازیان پس گرفت و سپس به ارمنستان لشکر کشید. وی در سال 13 ق.م سراسر میان‌رودان را به دست آورد و آنگاه رو به شرق نهاد. پیش از رسیدن مهرداد به شاهی، حدود سال 133 ق.م در شرق، سکاها به مرزهای ایران و بلخ تاختند، دولت بلخ را نابود کردند و دولت‌های کوچک یونانی را تا نزدیک هندوستان از میان بردند. آنها به داخل ایران نیز تاخته و پارت و گرگان را لگدکوب اسبان خود کردند. گروهی از آنان به سیستان و افغانستان رفته و حکومتی سکایی پدید آوردند و از این پس سرزمین زرنگ سکستان ( سیستان ) نامیده شد.
حتی اردوان دوم شاه ایران که پدر مهرداد دوم است نیز در نبردی با سکاها کشته شد. مهرداد با نبردی سهمگین سکاها را چنان شکست داد که دیگر مدت‌ها متعرض ایران نشدند. او پارت و هرات را آزاد کرد و دولت سکایی سیستان را وابسته به دولت اشکانی کرد. وی همچنین مرو و بخش‌هایی از فرارود را نیز تصرف کرد.

پس از پیروزی‌هایی که ذکر آن رفت مهرداد فرصت یافت تا به امور داخلی کشور بپردازد. او نخستین کس از خاندان اشکانی است که خود را شاهنشاه خواند و ادعا کرد که خاندان اشکانی از نسل اردشیر دوم هخامنشی است. این کار او اقدامی آگاهانه بود که اشکانیان را ادامه دهنده هویت ایرانی نشان دهد و همینطور این کار حکومت اشکانیان را در پرتو ارتباط یافتن با هخامنشیان بر حق جلوه داد. مهرداد دوم بسیار پای‌بندی به فرهنگ، آداب و سنن ایرانی بود. وی با تلاشی خستگی ناپذیر بر آن شد تا فرهنگ ایرانی را از مظاهر فرهنگ یونانی هلنی پاک کند.
در عرصه بازرگانی و سر و سامان دادن به اقتصاد کشور مهرداد اقدامات بسیاری کرد و در روزگار او بود که بازرگانی ایران به چین که در تاریخ به " راه ابریشم " معروف است گشوده شد. از این پس مبادلات کالا میان چین، هند، عربستان و برخی سرزمین‌های دیگر موجب شکوفایی اقتصاد کشور گردید.

به دلیل اهمیت سرزمین‌های غربی ایران و میان‌رودان مهرداد در سال 94 ق.م به سرزمینهای شمالی میان دجله و فرات تاخت و پس از کسب پیروزی‌هایی در این منطقه رود فرات را به عنوان مرز غربی ایران تعیین کرد. وی همچنین در امور ارمنستان که دارای اهمیت بسیاری بود و شاهان آن از تبار اشکانی بودند دخالت کرد.
در سال 96 ق.م رومیان در راستای سیاست جهانگشایی خود به کرانه غربی رود فرات رسیدند و مصمم بودند که ایران و هند را به قلمرو خود ضمیمه کنند. فرمانده قوای روم شخصی به نام سولا بود. مهرداد به خاطر گرفتاریهای زیادی که در آن زمان برای اشکانیان پیش آمده بود صلاح دید که با رومیان وارد جنگ نشود، لذا به آنان پیشنهاد صلح کرد. این پیمان بسته شد ولی نماینده اشکانی به دلیل تحقیری که سولا بر او روا داشته بود در بازگشت اعدام شد. 

مهرداد دوم ( اشک نهم ) بسیار فروتن بود و همواره در کنار سربازان خویش و بدور از تجملات بود. در پایان زندگی مهرداد دوم ( حدود ۸۷ پ.م ) در شرق و غرب تهاجماتی صورت گرفت. تیگران ( Tigranes ) شاه ارمنستان از مرگ مهرداد بهره جسته و بخش شمالی میان‌رودان را تصرف کرد. در این زمان گودرز که در زمان مهرداد دوم در بابل قیام کرده بود برای مدت کوتاهی به شاهنشاهی رسید. اُرُد گودرز را از حکومت انداخت و پس از دوره کوتاهی سیناتروک بر جای او به شاهنشاهی نشست.